RADIOSENSITIVITY AND RADIORESISTANCE OF TUMOURS RADIOCURABILIDAD Y RADIORRESISTENCIA TUMORAL
Radiotherapy is one of the available options for the treatment of many tumours. It can be used alone or together with chemotherapy and surgical treatment as adjuvant therapy. However, it is not effective for all kinds of cancer. Its efficacy depends on the characteristics of the tumour and the cells exposed to radiation. In this regard, there are two opposite terms: radiosensitivity and radioresistance, the former referring to the susceptibility and the latter to the strength of the tumour towards radiation.
On the one hand, tumoral radiosensitivity is cancer vulnerability to radiation, which has an inverse relationship with cell survival. Thus, radiosensitivity is determined by radiation-induced genetic damage and SF2 (survival fraction at a dose of 2Gy) is the best way to quantify it 1.
There are many factors that modify radiosensitivity 1. Among them, we could emphasize:
– Cell-division cycle: cells are more radiosensitive in the G2-M phase and less sensitive in the G1 phase and the latter part of the S phase.
– Substances increasing sensitivity: oxygen is the most important one. It damages DNA by producing free radicals and oxidative stress. Oxygen Enhancement Ratio (OER) is used to compare radiation doses needed in hypoxia and also when oxygen is present for the same biological effect. The capacity of oxygen to provide DNA-damage response depends on the kind of radiation that is being used: the higher linear energy transfer (LTE) is, the less radiosensitivity it exists.
– Substances protecting from radiation: glutathione, which has thiol groups, reduces oxidative stress by neutralizing the action of free radicals action in order to provide radioresistance.
Other decisive factors are the type of radiation, the dose fractionation and the patient. Besides, each cell line has specific vulnerability to radiation. Generally speaking, those tissues with a higher proliferation rate, such as hematopoietic tissue, lymphoblasts, the germline, epidermal basal cells… are more radiosensitive. Similarly, there are radiosensitivity differences depending on the kind of cancer. Some radiosensitive tumours are seminoma, medulloblastoma, neuroblastoma, basal cell epithelioma, some kinds of lymphoma, etc.
On the other hand, tumoral radioresistance is the opposition of cancer to the therapeutic action of radiation, which has a direct relationship with cell survival.
Some of the factors that play a role in radioresistance are the volume, size and stage of the cancer; the characteristics of the patient (hemoglobin levels, smoking, etc.); and biological factors (hypoxia, intrinsic radioresistance, proliferation status, DNA repair gene expression, etc.) 2. We could emphasize:
– Vasculogenesis: tumour irradiation produces a marked influx of macrophages into the tumours and these are crucial to the formation of blood vessels in the tumours after irradiation and for the recurrence of the tumours. This process is driven by increased tumour hypoxia, which increases levels of HIF-1, which in turn upregulates SDF-1, the main driver of the vasculogenesis pathway.3
– Cancer stem cells have several mechanisms to avoid radiation-induced DNA damage (see the attached picture)4 in order to survive and regenerate the tumour.
The most radioresistant cell lines are fibrocytes, chondrocytes, myocytes and nerve cells. Consequently, the tumours which better tolerate radiation are fibrosarcoma, myosarcoma, glioma, osteosarcoma, etc.
To sum up, radiotherapy has been used since more than a century to fight against some kinds of cancer. Several factors must be taken into account in order to guarantee a good risk-benefit ratio of radiation use. Every cell, tumour and patient is different from the rest and we must choose the most adequate radiation and conditions so that radiotherapy is effective.
References
- Radiosensibilidad celular intrínseca. Factores que modifican la radiosensibilidad. Available from: https://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/4379/jbs3de6.pdf;jsessionid=ECA131F5B3D1F997E705CEC01339B497.tdx1?sequence=3
- Brockstein B, Vokes E, Yoo D. Methods to overcome radiation resistance in head and neck cancer. 2014. Available from: https://www.uptodate.com/contents/methods-to-overcome-radiation-resistance-in-head-and-neck-cancer?source=machineLearning&search=radioresistencia&selectedTitle=1~10§ionRank=1&anchor=H2#H2
- Brown JM. Vasculogenesis: a crucial player in the resistance of solid tumours to radiotherapy. Br J Radiol. 2014. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24338942
- Schematic diagram of the mechanisms leading to cancer stem cell resistance to chemo- and radiation therapy [image on the internet]. 2010. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2958340/figure/fig2/
Miguel Ángel Montenegro Quintana
La radioterapia es una técnica útil en el tratamiento de multitud de tumores. Puede administrarse sola o acompañada de cirugía y/o quimioterapia, como adyuvancia. Sin embargo, no todos los tumores son aptos para ser tratados con esta técnica. Su eficacia depende del tipo de tumor y el tipo de células que estén siendo irradiadas. En este sentido, se establecen dos conceptos contrapuestos: radiosensibilidad (o radiocurabilidad) y radiorresistencia tumoral, que hacen referencia a la susceptibilidad e invulnerabilidad del tumor a la radiación, respectivamente.
En primer lugar, la radiosensibilidad tumoral es la susceptibilidad de la población celular tumoral ante la radiación, que estará inversamente relacionada con su supervivencia. Así, el grado de daño genético radioinducido determina la radiosensibilidad celular. El parámetro que mejor expresa la radiosensibilidad es la SF2 (supervivencia tras una dosis de 2Gy, que es el fraccionamiento clásico en radioterapia)1.
Existen numerosos factores que modifican la radiosensibilidad1. Los más importantes son:
- Ciclo celular: la fase G2 tardía y la fase M son las más radiosensibles, mientras que la fase G1 y la fase S tardía son las más resistentes.
- Presencia de radiosensibilizadores: destaca el oxígeno, que favorece la formación de radicales libres aumentando el daño radioinducido. El cociente OER expresa la relación entre la dosis necesaria para producir un efecto en condiciones anaerobias y la dosis requerida para producir el mismo efecto en presencia de oxígeno, y dependerá del tipo de radiación usada: conforme mayor es el TLE (transferencia lineal de energía) de la radiación, el efecto radiosensibilizador del oxígeno es menor.
- Presencia de radioprotectores: destacan los grupos tiol, como el glutatión, que actúa como antioxidante neutralizando los radicales libres resultado de la radiación, disminuyendo la radiosensibilidad.
Otros factores determinantes son el tipo de radiación, la tasa de fraccionamiento y la persona que está siendo tratada. Además, no todas las líneas celulares responden igual a la radiación. En general, son más radiosensibles los tejidos con un índice de proliferación más rápido como el tejido hematopoyético, linfoblastos, células germinales, células basales epidérmicas, etc. De igual forma, existen tumores más o menos sensibles a la radiación, de entre los cuales los más radiosensibles son algunos linfomas, seminomas, meduloblastomas, neuroblastomas, epiteliomas basocelulares, etc.
Por otro lado, la radiorresistencia tumoral es la propiedad que se opone a la acción terapéutica de la radiación, estando directamente relacionada con la supervivencia de la población celular tumoral.
Los factores que juegan un papel en la resistencia a la radiación terapéutica son, entre otros, el volumen, tamaño y estadio del tumor; el paciente (niveles de hemoglobina, tabaquismo); y factores biológicos (hipoxia, radiorresistencia intrínseca del tumor, estado proliferativo, expresión de genes de reparación) 2. Destacan:
- Vasculogénesis: la radiación supone un aflujo de macrófagos que determinan la formación de vasos en el tumor, favorecido por la hipoxia, que aumenta los niveles de HIF-1 que induce la producción de SDF1, principal estimulador de la vasculogénesis que permite al tumor volver a crecer tras la radiación 3.
- Las células madre cancerosas poseen múltiples mecanismos con los que eluden el daño radioinducido (ver imagen adjunta)4 con los que son capaces de sobrevivir y regenerar el tumor.
Las líneas celulares consideradas más radiorresistentes son los fibrocitos, condrocitos, células musculares y nerviosas. En consecuencia, los tumores que mejor toleran la radiación son osteosarcomas, fibrosarcomas, miosarcomas, gliomas, etc.
En conclusión, la radioterapia es una técnica que lleva usándose hace más de un siglo para luchar contra determinadas formas de cáncer. Numerosos factores tendrán que ser tenidos en cuenta para valorar el riesgo/beneficio del uso de la radiación y la utilidad de la misma. Cada célula, cada tumor y cada paciente son diferentes y habrá que buscar el tipo de radiación y las condiciones que mejor se adapten a ellos para lograr el resultado terapéutico esperado.
Bibliografía
- Radiosensibilidad celular intrínseca. Factores que modifican la radiosensibilidad. Disponible en: https://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/4379/jbs3de6.pdf;jsessionid=ECA131F5B3D1F997E705CEC01339B497.tdx1?sequence=3
- Brockstein B, Vokes E, Yoo D. Methods to overcome radiation resistance in head and neck cancer. 2014. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/methods-to-overcome-radiation-resistance-in-head-and-neck-cancer?source=machineLearning&search=radioresistencia&selectedTitle=1~10§ionRank=1&anchor=H2#H2
- Brown JM. Vasculogenesis: a crucial player in the resistance of solid tumours to radiotherapy. Br J Radiol. 2014. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24338942
- Esquema de los mecanismos de resistencia a la quimioterapia y radioterapia en las células madre cancerosas [imagen de internet]. 2010. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2958340/figure/fig2/
Miguel Ángel Montenegro Quintana