Radiology and Physical Medicine

Targeting DNA double-strand break signalling and repair: recent advances in cancer therapy Targeting DNA double-strand break signalling and repair: recent advances in cancer therapy

August 14, 2014 | Translate

In this article we will make reference to the lesions at a DNA level (DSB), as well as the way they act against them and the relationship between them. The relation to the therapeutic field with radiotherapy or chemostherapy, all of which has been tested through trials and studies, most of which have been carried out recently.

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Firstly, it is important to clarify that at the time of the radiation incident, it will manifest direct and / or indirectactions. The most common is that they treat the indirect lesions (2/3), these are the ones which are caused by the formation of free radicals, mainly in the hydroxyl group. As previously mentioned, on the otherhand, includes directaction of radiation, which consists of a session of energy to the DNA components. In this group we disregard the damage to the nitrogenous bases, a simple break of the chain and a double break of the chain (the most dangerous, and as is mentioned throughout the article, a simple alteration at this level can cause the death of a patient). In this type of failure the two strands of the DNA molecule break very closely together.

As is shown throughout the article, we have a series of molecules which signal the damage cased by radiation. As they refer to and explain ATM, ATR, DNA-PKcs…proteins to carry out the phosphorylation of a histone (H2AX) can be signalled to the lesion.

Once marked ,reparation is necessary this is a complished by joining the nonhomologous end joining (NHEJ) (90% may be associated with error) or by homologous recombination with the chromosome (10% without errors)

Once you know this, the article raises the posibility of a series of actions to improve treatment with radiotherapy and chemotherapy. This can be performed by inhibiting the process of lesion repair (ATM, DNA-PK…) or modulate the response to DNA damage (DDR) (stopping the cycle, apoptis…)

“To date, agents that induce DSB have been the building blocks of conventional cancer therapy, which allows you to manage excessive damage to act and kill tumor cells. An air of optimism for targeted cancer therapy through the exploitation of DDR of tumor cells in the clinic”

References
Mao, Z., Bozzella, M., Seluanov, A. & Gorbunova, V. DNA repair by nonhomologous end joining and homologous recombination during cell cycle in human cells. Cell Cycle 7, 2902-6 (2008).
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18769152
Patel AG, De Lorenzo SB, Flatten KS, Poirier GG, Kaufmann SH. Fail- ure of iniparib to inhibit poly(ADP-Ribose) polymerase in vitro. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1655–62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22291137
Dr. Elio Prieto González, Dr. Reynaldo Arencibia Dávila, Dra. Niurka Llópiz Janer, Dra. Alexandra Bermúdez Fajardo, Dra. Karina Rodríguez Capote; evaluation of the protective capacity of three biomolecules in an in vitro system AND.
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03001997000100012
Wang Y, Huang J-W, Li M, Cavenee WK, Mitchell PS, Zhou X, et al.
MicroRNA-138 modulates DNA damage response by repressing his- tone H2AX expression. Mol Cancer Res. 2011;9(8):1100–11.

Author: Marina Álvarez Villegas
4º Course, Medicine. Granada University

En este artículo haremos referencia a las lesiones a nivel del ADN (RDC) , así como su actuación ante ellas y su relación en el ámbito terapéutico con la radioterapia y quimioterapia, todo ello argumentado a través de ensayos y estudios la mayoría de ellos recientes.

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En primer lugar es importante aclarar que en el momento que la radiación incide manifestará acciones directas y/o indirectas. Lo más frecuente es que se traten de lesiones indirectas (2/3), estas son las causadas por la formación de radicales libres, principalmente el grupo hidroxilo.

Como decíamos por otro lado cabe destacar las acciones directas de la radiación, que consiste en la cesión de energía a los componentes del ADN. En este grupo destacamos el daño en las bases nitrogenadas, rotura simple de cadena y rotura doble de cadena (la de mayor peligro, ya que como se comenta a lo largo de todo el artículo, una simple alteración a este nivel puede provocar la muerte del paciente). En este tipo de rotura se rompen las dos hebras de la molécula de ADN en sitios muy cercanos entre sí.

Como se muestra en todo el artículo, tenemos una serie de moléculas que señalizan el daño producido por la radiación. Como se nombran y explican ATM, ATR, DNA-PKcs… proteínas que van a llevar a cabo la fosforilación de una histona (H2AX) para que pueda señalizarse la lesión.

Una vez señalizadas, es necesario su reparación, y esto se lleva a cabo mediante la unión de extremos no homólogos (90%, puede asociarse a error ) o por recombinación con el cromosoma homólogo (10%, no error).

Una vez conocido esto, el artículo nos plantea la posibilidad de realizar una serie de acciones para mejorar el tratamiento con radioterapia y quimioterapia. Esto lo podemos llevar a cabo inhibiendo los procesos de reparación de la lesión (ATM,DNA-PK…) o modular la respuesta al daño en el ADN (DDR) (paradas en el ciclo, apoptosis…).

“Hasta la fecha, los agentes que inducen rotura doble de cadena han sido los componentes básicos de la terapia convencional del cáncer, lo que permite administrar un daño excesivo para actuar y eliminar las células tumorales. Hay un aire de optimismo para la terapia dirigida contra el cáncer a través de explotación de la DDR de las células tumorales en la clínica”

Bibliografía
Mao, Z., Bozzella, M., Seluanov, A. & Gorbunova, V. DNA repair by nonhomologous end joining and homologous recombination during cell cycle in human cells. Cell Cycle 7, 2902-6 (2008).
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18769152
Patel AG, De Lorenzo SB, Flatten KS, Poirier GG, Kaufmann SH. Fail- ure of iniparib to inhibit poly(ADP-Ribose) polymerase in vitro. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1655–62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22291137
Dr. Elio Prieto González, Dr. Reynaldo Arencibia Dávila, Dra. Niurka Llópiz Janer, Dra. Alexandra Bermúdez Fajardo, Dra. Karina Rodríguez Capote; evaluation of the protective capacity of three biomolecules in an in vitro system AND.
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03001997000100012
Wang Y, Huang J-W, Li M, Cavenee WK, Mitchell PS, Zhou X, et al.
MicroRNA-138 modulates DNA damage response by repressing his- tone H2AX expression. Mol Cancer Res. 2011;9(8):1100–11.

Autor: Marina Álvarez Villegas
4º Curso, Grado de Medicina. Universidad de Granada

Categorised in: Critiquing Scientific Papers