Radiology and Physical Medicine

REOXYGENATION AND RADIOTHERAPY REOXIGENACIÓN Y RADIOTERAPIA

September 12, 2015 | Translate

A tumor needs a certain amount of nutrients and oxygen to grow and progress. It obtains them through the vascularization of the tissue itself where it proliferates. As the number of tumor cells increase, requirements are larger, but in addition, its growth makes some zones of the tumor mass be isolated from the circulation. Facing this ischemia, tumor cells begin neovascularization mechanisms which will lead to the appearance of new vascular structures. However, these latters will not have the same qualities of those which supply the healthy tissues. Because of this, a certain level of ischemia will equally carry on, which will lead to the necrosis of the anoxic tumor areas. When this tumor is irradiated, the most radiosensitive and oxygenated cells will die and those hypoxic cells, which were incapable of getting correctly oxygenated, will remain alive[1].

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In a first moment, it was thought that in the instant the tumor volume decreased and, therefore, so did the oxygen demand, those hypoxic cells were capable of getting oxygenated correctly, starting to multiply as they were tumor cells. This was named as the reoxygenation phenomenon. This way, a vicious cycle which seems to be unbreakable would close. This reasoning led to develop several radiotherapy strategies which tried to avoid that new tumor growth after the first radiotherapy fraction. According to Thomlinson (1967, in Alpen 1997: 239-241), it would be necessary to re-irradiate the tumor while the hypoxic cells which had survived the first irradiation and were capable of dividing themselves unlimitedly (clonogenic cells or cancer stem cells), were at the minimum. Moreover, Kolstad (1964, in Alpen 1997: 241) demonstrated that reoxygenation progresses within the period between two radiotherapy fractions. Actually, there are evidences which show that reoxygenation phenomenon starts during de irradiation process1. However, its beginning, length and effects depend on each patient’s characteristics. This justifies a prior assessment at the beginning of the radiotherapy treatment in order to stablish the most appropriate pattern for each case[2].

More recently, a Japanese study[3] came to the conclusion that reoxygenation could take place due to an increase of tumor perfusion after radiotherapy, since the latter induces the activation of the Nitric oxide synthase (NOS). This enzyme produces arterial vasodilatation increasing the tumor tissue perfusion during a critical period which varies between twelve and a hundred twenty hours after the irradiation. Within this specific frame of time, the amount of hypoxic cells, which are progressively becoming oxygenated, is minimum and a second fraction of radiotherapy could be considered taking advantage of the raise in radiosensitivity oxygenation entails, as a Belgian study demonstrates[1]. Moreover, in this latter it was also observed that during that period, the tumor mass neither significantly increased nor decreased its size. Furthermore, no angiogenesis phenomenon appeared. All these ideas contrast with the first theories already exposed and support even more the hypothesis of the NOS radiotherapy-induced.

BIBLIOGRAPHIC REFERENCES

[1]Crokart N, Jordan BF, Baudelet C, et al. Early reoxygenation in tumors after irradiation: determining factors and consequences for radiotherapy regimens using daily multiple fractions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(3): 901–910.

[1]Alpen E. Radiation biology of normal and neoplastic tissue systems. In: Alpen E., editor. Radiation biophysics. California: Academic Press, 1997; p. 222-274.

[2]Harriss W, Bezak E, Yeoh E, Hermans M. Measurement of reoxygenation during fractionated radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma xenografts. Australas Phys Eng Sci Med. 2010; 33: 251-263.

[3]Nagane M, Yasui H, Yamamori T, et al. Radiation-induced nitric oxide mitigates tumor hypoxia and radioresistance in a murine SCCVII tumor model. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 437: 420–425.

Álvaro Pérez Rubio

Un tumor necesita para su crecimiento y progresión una cierta cantidad de nutrientes y oxígeno, los cuales obtiene a través de la vascularización propia del tejido en el que proliferan. Conforme aumenta el número de células de dicho tumor, los requerimientos son mayores, pero además su crecimiento hace que algunas zonas de la masa tumoral se queden aisladas de irrigación. Ante esta isquemia, las células tumorales ponen en marcha mecanismos de neovascularización, que llevarán a la aparición de nuevas estructuras vasculares, aunque no de la calidad de aquellas que abastecen a los tejidos sanos. De ahí que igualmente continúe un cierto grado de isquemia que conducirá a la necrosis de las zonas anóxicas del tumor. Cuando irradiemos este tumor, morirán las células más radiosensibles y oxigenadas y permanecerán vivas aquellas células hipóxicas que eran incapaces de oxigenarse correctamente[1].

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En un primer momento se pensaba que en el instante en el que se producía la disminución del volumen tumoral y, por tanto de la demanda de oxígeno, esas células hipóxicas eran capaces de oxigenarse correctamente, comenzando a proliferar como las células tumorales que eran. Esto es a lo que se llamó fenómeno de reoxigenación. Se cerraría de esta forma un círculo vicioso que parece irrompible. Este razonamiento condujo a desarrollar distintas modalidades radioterápicas que intentaban evitar ese nuevo crecimiento tumoral tras la primera fracción de radioterapia. De acuerdo con Thomlinson (1967, Alpen 1997: 239-241), habría que volver a irradiar el tumor mientras las células hipóxicas que habían sobrevivido a la primera radiación y tenían capacidad de dividirse ilimitadamente (células clonogénicas o células madre tumorales) eran mínimas. Además, Kolstad (1964, Alpen 1997: 241) fue capaz de demostrar que la reoxigenación va progresando a lo largo del periodo entre dos fracciones de radioterapia. De hecho, hay indicios que muestran que el fenómeno de reoxigenación comienza durante el proceso de irradiación1. No obstante, su inicio, duración y efectos dependen del tipo, tamaño, vasculatura y microambiente del tumor en cuestión y, por supuesto, de las características propias de cada paciente. Esto no hace otra cosa que justificar una valoración previa al inicio del tratamiento radioterápico con el fin de establecer las pautas que más se adecuen a cada caso[2].

Más recientemente, un estudio japonés[3] concluyó que la reoxigenación podía deberse a un aumento de perfusión del tumor tras radioterapia, ya que esta induce la activación de la óxido nítrico sintasa (NOS de las siglas en inglés), la cual produce vasodilatación arterial aumentando la perfusión del tejido tumoral durante un periodo crítico que oscila entre doce y ciento veinte horas tras la irradiación, dentro del cual la cantidad de células hipóxicas, que se va oxigenando progresivamente, es mínima y se podría plantear una segunda fracción de radioterapia aprovechando el aumento de radiosensibilidad que supone dicha oxigenación, como así se demuestra en otro estudio belga[1]. Además, en este estudio se observó que durante ese periodo, la masa tumoral no aumentaba significativamente de tamaño, pero tampoco se reducía ni aparecían fenómenos de angiogénesis, lo que contrasta con las primeras teorías ya expuestas y apoya aún más la hipótesis de la NOS inducida por radioterapia.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1]Crokart N, Jordan BF, Baudelet C, et al. Early reoxygenation in tumors after irradiation: determining factors and consequences for radiotherapy regimens using daily multiple fractions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(3): 901–910.

[1]Alpen E. Radiation biology of normal and neoplastic tissue systems. In: Alpen E., editor. Radiation biophysics. California: Academic Press, 1997; p. 222-274.

[2]Harriss W, Bezak E, Yeoh E, Hermans M. Measurement of reoxygenation during fractionated radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma xenografts. Australas Phys Eng Sci Med. 2010; 33: 251-263.

[3]Nagane M, Yasui H, Yamamori T, et al. Radiation-induced nitric oxide mitigates tumor hypoxia and radioresistance in a murine SCCVII tumor model. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 437: 420–425.

Álvaro Pérez Rubio

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