Radiology and Physical Medicine

Metastasis and Influence Factors Metástasis y factores de influencia

September 5, 2015 | Translate

Although a tumour originates and develops from a specific tissue, it can colonise distant organs. For example, it is very frequent that a primary tumour from the breast, after a latency period, colonises organs as distant as bones, lungs, liver and the brain. The process by which a primary tumour colonises distant tissues and organs is what is known as metastasis or metastatic disease.

The overall process of metastatis, in fact, is a set of sequential steps. Once a primary tumour has developed the capacity to become invasive -in other words, once a carcinoma in situ becomes an invasive tumour, a metastasis follows these steps: i) invasion of blood or lymphatic vessels or extension by direct spread, ii) infiltration of distant tissues and iii) colonisation of an organ1. Therefore, in order to metastatise, tumour cells need to acquire the capacity to degrade proteins of the adjoining tissues, reach blood and/or lymphatic vessels and spread to other sites. In addition, they need to guarantee a blood supply in order to satisfy the metabolic requirements of cancerous cells. Furthermore, they have to be able to escape the immune system.

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Although the previous analytical framework helps us to understand the process of metastasis, it should not lead us to think that this is a universal process common to all types of metastasis. Certainly, primary tumours are very diverse in terms of their capacity to metastatise, the tissues they are more likely to colonise, and their latency period –the time they require until they colonise a distant tissue. This variability poses questions that have stimulated current research into the causes of metastatis2. This research helps us to understand the underlying mechanisms of metastasis. Furthermore, it has important implications not only for basic knowledge but also for clinical therapy and prognosis3.

Current research has shown that both genetic and epigenetic factors are related to the diversity of primary tumours in terms of their capacity to disseminate4. The implicated genes can be classified into three groups: genes that define metastasis initiation, genes related to metastasis progression and metastasis virulence genes. Tumour cells need genes to invade neighbouring tissues, acquire motility properties and develop more specialised functions in order to navigate through vessels and survive in the parenchyma of the organ that they have just invaded. In this context, it is important to note that this is not a fixed or determined process but a stochastic one in which there is an interaction between initial genetic mutations and particular microenvironments that equip mutated cells with a selective advantage that enhance their virulence4.

The variability of the latency period across different metastasis has also shed light on this phenomenon. However, metastases are very heterogeneous in this aspect and it is particularly difficult to establish a general explanation for this. For example, oestrogen receptor positive breast tumour cells acquire competence to infiltrate at a very early stage, but they require years to decades to colonize distant organs. On the contrary, colorectal adenomas acquire the capacity to infiltrate after a long period of time, but once they have achieved it, they are able to colonise and produce liver and lung metastasis within months2.

Finally, the organ-selectivity of the metastasis produced by different primary tumours is dependent on the ability of cancer cells to acquire more specialised functions and, at the same time, live in a favourable microenvironment. Particularly relevant are the endothelial properties of the capillaries of a given organ. Indeed, they may facilitate the adhesion of cancer cells, and this increases the probability of metastatic cells to be successful at infiltrating and finally colonising such an organ2.

BIBLIOGRAPHY.

  1. Kumar, V, Abbas, K, & Aster, JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.Philadelphia, PA : Saunders/Elsevier; 2015.Nguyen, DX, Bos, PD. & Massagué, J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nature Rev. Cancer; 2009, 9: 274 -285.
  2. Nguyen, DX, Bos, PD. & Massagué, J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nature Rev. Cancer; 2009, 9: 274 -285.
  3. Pantel, K. & Brakenhoff, R. H. Dissecting the metastatic cascade. Nature Rev. Cancer; 2004,4: 448–456.Chiang, A. C. & Massagué, J. Molecular basis of metastasis. N. Engl. J. Med.; 2008,359: 2814–2823.
  4. Chiang, A. C. & Massagué, J. Molecular basis of metastasis. N. Engl. J. Med.; 2008,359: 2814–2823.

Juan Rafael Morillas Martínez

Aunque un tumor se inicia y desarrolla en un tejido concreto, puede llegar a colonizar órganos distantes. Por ejemplo, un tumor de mama, tras un período de latencia, puede colonizar órganos tan distantes como huesos, pulmones, hígado y cerebro. El proceso por el que un tumor primario coloniza tejidos y órganos distantes es lo que conocemos como metástasis o enfermedad metastásica.

El proceso general de metástasis, en realidad, es un conjunto de pasos secuenciales. Una vez que un tumor primario ha desarrollado capacidad invasora - una vez que un carcinoma in situ se convierte en un tumor invasivo, estos son los pasos seguidos por una metástasis: invasión de vasos sanguíneos o linfáticos o extensión por propagación directa, infiltración de tejidos distantes y, finalmente, colonización1. Por tanto, para metastatizar, las células tumorales tienen que adquirir capacidad para degradar proteínas de tejidos adyacentes, llegar a la sangre y/o vasos linfáticos y propagarse a otras localizaciones. Además, tienen que asegurar un flujo sanguíneo para satisfacer las necesidades metabólicas de las células tumorales. Igualmente, tienen que ser capaces de escapar al sistema inmune.

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Aunque el marco analítico anterior nos ayuda a comprender el proceso metastático, no nos debe hacer pensar que se trata de una secuencia universal común a todos los tipos de metástasis. En efecto, los tumores primarios son muy diversos en cuanto a su capacidad para metastatizar, los tejidos más propensos a colonizar y su período de latencia -el tiempo que necesitan hasta que colonizan un tejido distante. Esta variabilidad plantea preguntas que han estimulado la investigación actual sobre las causas de las metástasis2. Esta investigación nos ayuda a comprender los mecanismos subyacentes a la metástasis y tiene importantes implicaciones no sólo para la investigación básica sino también para la terapia clínica y el pronóstico3.

Esta investigación ha demostrado que tanto factores genéticos como epigenéticos están relacionados con la heterogeneidad de diferentes tumores para metastatizar4. Se puede clasificar los genes implicados en tres grupos: genes que definen el inicio de la metástasis, genes relacionados con el progreso de la metástasis y, finalmente, genes de virulencia. Las células tumorales tienen genes relacionados con la invasión de tejidos vecinos, la adquisición de propiedades de motilidad y el desarrollo de funciones más especializadas para diseminar a través de vasos sanguíneos y sobrevivir en el parénquima del órgano que invaden. En este contexto, es importante señalar que no se trata de un proceso fijo o determinado, sino que su naturaleza es estocástica y existe una interacción entre mutaciones genéticas iniciales y microambientes que puede equipar a algunas células mutadas con una ventaja adaptativa que incremente su virulencia4.

La variabilidad del período de latencia entre diferentes tipos de metástasis también ha proporcionado valiosa información. Sin embargo, las metástasis son muy heterogéneas en este aspecto y es difícil establecer una explicación general. Por ejemplo, las células tumorales de mama con receptores positivos de estrógenos adquieren competencia para infiltrar en una etapa muy temprana, pero requieren de años a décadas para colonizar órganos distantes. Por el contrario, los adenomas colorrectales adquieren la capacidad para infiltrar después de un largo período de tiempo, pero una vez que lo hacen, son capaces de colonizar y producir metástasis hepáticas y pulmonares en cuestión de meses2.

Finalmente, la órgano-selectividad de muchas metástasis depende de la capacidad de las células cancerosas para adquirir funciones más especializadas y encontrar un microambiente favorable. En concreto, es especialmente relevante la naturaleza del endotelio de los capilares de los órganos a colonizar. Ciertos tipos de endotelio pueden facilitar la adhesión de las células metastásicas, lo cual incrementa la probabilidad de que tales células infiltren y colonicen un órgano2.

BIBLIOGRAFÍA.

  1. Kumar, V, Abbas, K, & Aster, JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.Philadelphia, PA : Saunders/Elsevier; 2015.
  2. Nguyen, DX, Bos, PD. & Massagué, J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nature Rev. Cancer; 2009, 9: 274 -285.
  3. Pantel, K. & Brakenhoff, R. H. Dissecting the metastatic cascade. Nature Rev. Cancer; 2004,4: 448–456.
  4. Chiang, A. C. & Massagué, J. Molecular basis of metastasis. N. Engl. J. Med.; 2008,359: 2814–2823.

Juan Rafael Morillas Martínez

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