Radiology and Physical Medicine

Mechanisms of injury repair after irradiation Mecanismos de reparación de lesiones tras irradiación

August 8, 2014 | Translate

Life on Earth has developed with the permanent presence of radiation. This is not something new invented by mankind: Radiation has always existed on Earth1. Main sources of natural radiation come from cosmic rays and natural radioactive elements existing in the Earth´s crust. This means that our body has been able to form a repair mechanism to correct the damage caused by radiation.

Foto para trabajo Radiología 3

DNA is the main target of radiation, leading to the existence of the DDR (DNA Damage Response). This is the cell´s final response to radiation.

This damage response system is activated after damage caused by radiation, resulting in the activation of numerous proteins: Sensors, Translators and Effectors.

The main function of these enzymes is to recognize injuries, send messages and determine the effect or response (stop cell proliferation-Cell Cycle, repair the injury or induce cell death if that is not possible).

Repair mechanisms of radiation damage

Mechanisms which restore DNA sequence to its original state, previous to the damage. According to the kind of damage, it will start one mechanisms of repair or another. These mechanisms depend on and correlate with the type of damage:

Base damage:

DNA-Mismatch repair: Is a system for recognizing and repairing erroneous insertion, deletion, and mis-incorporation of bases that can arise during DNA replication and recombination, as well as repairing some forms of DNA damage. It is after replication. Two important proteins involved are MSH1-MSH2.

NER: Nucleotide excision repair (NER), starts when the induced radiation damage produces pyrimidine dimers. DNA strand is cut, and the damaged fragment is synthesized again.

Single Strand Damage: It happens at the link between phosphate and deoxyribose, or between the nucleobase and pentose. Base excision repair (BER) repairs damage to a single nucleotide caused by oxidation, alkylation, hydrolysis or deamination. They are quite frequent and quickly repaired. PARP1 is important here since it recognizes SSD.

Double Strand Breaks: In which both strands in the double helix are severed, an area particularly hazardous to the cell because they can lead to wrong genome re-arrangements. They formed by two mechanisms:

Homologous recombination: It needs a reciprocal locus in sister chromatid or homologous DNA sequence. It is involved in the S phase, representing 10% of total repairs. The main genes involved are: CHEK1/CHEK2 y BRCA1/BRCA2.

Non-homologous end joining (NHEJ): In this case DNA-PCK, Ku complex (Ku70-Ku80), ligase IV, Xrcc4 and ATM/MRN are involved. It constitutes 90% of the remaining repairs2.

Homologous recombination is always better, as it is more rigorous and faithful using identical information to that which existed before. However, NHEJ are more subject to error, because there may be loss of genetic integrity.

There are some DSB that are not able to be repaired using the mechanisms already mentioned. These damages which are not repaired are named as residual damage. They depend on where they have occurred in the genome, and the cell type. Cells are able to recover most of the DSB, following biphasic repair kinetics, with a slow component (HR) and one fast (NHEJ).

When DNA repair is altered, it can give diseases such as3:

Xeroderma pigmentosum.

Ataxia-telangiectasis.

Fanconi anemia.

Trichothiodystrophy.

Nijmegen Syndrome.

Bloom Syndrome.

Crockayne Syndrome.

Werner Syndrome.

Breast cancer, ovarian cancer…

Finally we must understand that all of these processes have considerable importance in the use of radiotherapy, in order to know when we have to inhibit theses repair mechanisms so that more tumor cells will die or when we have to modulate the DNA damage response, with the purpose of minimizing damage to normal tissue and increasing damage to the tumor tissue.

References

United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR 2000), Report to the General Assembly: Volume I: Sources. Updated: June 2013 26(6). Available from:

http://www.unscear.org/unscear/es/publications/2000_1.html

Oxford Journals, British Medical Bulletin: Non-Homologous end-joining in mammalian cells. Updated 2014, Jan 28. Available from:

http://bmb.oxfordjournals.org/content/77-78/1/71/F1.expansion

National center for biotechnology information, (NCBI), Lessons learned about Human Stem Cell Responses to ionizing Radiation Exposures: A long Road Still Ahead of Us. (International Journal of Molecular Sciences). Updated Aug 2013 14(8). Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3759881

 

Author: Álvaro García Correa
4º Course, Medicine. Granada University

La vida en la Tierra se ha desarrollado con la presencia permanente de un fondo de radiación. No es algo nuevo inventado por el hombre: La radiación siempre ha existido sobre la Tierra1. De ello se deduce que nuestro organismo ha sido capaz de organizar un correcto mecanismo de reparación para los daños producidos por radiación.

Foto para trabajo Radiología 3

El principal blanco de la radiación es el ADN, lo que lleva a la existencia del DDR (DNA Damage Response) respuesta al daño en el ADN. Ésta es la respuesta final de las células a la radiación.

Este sistema de respuesta al daño se activa tras producirse una lesión por radiación, produciéndose la activación de numerosas proteínas: Sensoras, Traductoras y Efectoras.

Cuya función principal será reconocer las lesiones, llevar el mensaje y determinar el efecto o respuesta (parar la proliferación de la célula-ciclo celular, reparar la lesión o inducir a la muerte celular de no ser posible).

Mecanismos de reparación del daño radioinducido

Mecanismo por el que se restablecerá la secuencia del ADN a su estado original, previo a lesión. En función del tipo de lesión se pondrán en machar un mecanismo u otro de reparación.

Lesiones en la base nitrogenada:

DNA-Mismatch: Sistema de reconocimiento y reparación de inserciones erróneas, delecciones e incorporaciones de bases equívocas. Es posterior a la replicación. Participan dos proteínas importantes, MSH1-MSH2.
NER: Nucleotide excision repair, se pone en marcha cuando la lesión radioinducida produce dímeros de pirimidina. Se corta la hebra de ADN, y se sintetiza de nuevo el fragmento dañado.

Lesiones de Rotura Simple de Cadena: Se produce en el enlace fosfodiester, entre fosfato y desoxirribosa, o entre la base nitrogenada y la pentosa. Reparación por escisión de base (BER) reparando daños a un único nucleótido causados por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación. Son reparaciones frecuentes y rápidas, en las que destaca PARP1 como enzima que reconoce RSC.

Rotura Doble Cadena: Rotura de las dos hebras del ADN, al no existir una cadena intacta para la reparación, son más graves y pueden conducir a errores en s reparación. Existen dos mecanismos:

Reparación homóloga (RH): Requiere un locus recíproco en la cromátida hermana o secuencias de ADN homólogas. Implicado en la fase S, representa 10% de reparaciones totales. Principales genes implicados: CHEK1/CHEK2 y BRCA1/BRCA2.

Reparación con unión de extremos no homólogos (NHEJ): Implicados aquí las proteínas quinasas dependientes de DNA, complejo Ku (Ku70-Ku80), ligasaIV, Xrcc4, ATM/MRN. Causantes del 90% reparaciones restantes2.

La reparación homóloga es siempre mejor, es más riguroso utilizar información fiel e idéntica a la que existía antes. Sin embargo los NHEJ, están más sujetos a error, porque puede haber pérdida de la integridad genética.

Hay algunas RDC que no son capaces de repararse con los mecanismos anteriores. Esos daños que no son reparados son denominados daños residuales, obedeciendo mucho a qué parte del genoma se hayan producido, y al tipo celular. Las células son capaces de recuperar la mayoría de las RDC siguiendo una cinética bifásica de reparación, con un componente lento (RH) y uno rápido (NHEJ).

Cuando se producen trastornos en la reparación ADN, se pueden dar enfermedades como3:

Xeroderma pigmentosum.

Ataxia-telangiectasia.

Anemia de Fanconi.

Tricotiodistrofia.

Síndrome de Nijmegen.

Síndrome de Bloom.

Síndrome de Crockayne.

Síndrome de Werner.

Cáncer de mama, ovario…

Todos estos procesos tendrán ahora considerable importancia en el uso de la radioterapia, con el fin de saber cuándo debemos de inhibir esos mecanismos de reparación para que mueran más células tumorales o cuándo debemos modular esa respuesta al daño en el ADN, con el fin de minimizar el daño al tejido normal y aumentar el daño al tejido tumoral.

Referencias

United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR 2000), Report to the General Assembly: Volume I: Sources. Updated: June 2013 26(6). Available from:

http://www.unscear.org/unscear/es/publications/2000_1.html

Oxford Journals, British Medical Bulletin: Non-Homologous end-joining in mammalian cells. Updated 2014, Jan 28. Available from:

http://bmb.oxfordjournals.org/content/77-78/1/71/F1.expansion

National center for biotechnology information, (NCBI), Lessons learned about Human Stem Cell Responses to ionizing Radiation Exposures: A long Road Still Ahead of Us. (International Journal of Molecular Sciences). Updated Aug 2013 14(8). Available from:

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3759881

 

Autor: Álvaro García Correa
4º Curso, Grado de Medicina. Universidad de Granada

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