Radiology and Physical Medicine

Introduction to DNA damage response (DDR) Breve introducción a la respuesta al daño por radiación

August 4, 2014 | Translate

Radiation-induced damage is known for over a century: the first appearance in the literature took place in 1895 when skin burns were described as a result of a high dose of X-rays, just one year after that Roentgen had discovered them. Along the following years, ionizing radiation was related to cancer induction, infertility and many other illnesses.

DDR1

Nowadays, thanks to improvement science researches we are able to answer the question: what happen inside cells when they are irradiated? When cells receive some type of ionizing radiation (X-rays, gamma rays or corpuscular radiation), they suffer a kind of changes on their molecules. However illnesses only appear when the DNA molecules receive some damage.

Scientists describe two main mechanisms by which DNA can be affected1:

Targeted Mechanisms: The DNA is damaged by the interaction between ionizing particles and the atoms of the DNA molecules.

Non-targeted Mechanisms: Free radicals are made in the cells as a result of the interaction of ionizing particles with specific molecules that are ionized. The main ones, are H2O reactive species which disrupt the cellular microenvironment (oxidative stress) and may trigger  DNA mutations (chromosomal instability).

According to IAEA, humans are continuously receiving ionizing energy from surroundings, corresponding to 1 mGy per year, that cause 1016 ionized molecules in our body (100 for each cell of the body). If we compare this date with the DNA mass, equivalent to 1% of the cell mass, the result is that one ionization in DNA molecule takes place in each cell of the body per year2. However, the frecuency of tumours or any other disorders because of these mutations is very small compared with these numbers of mutations. That is thanks to the control and DNA repair mechanisms.

When DNA molecules undergo some disturbance, a process known as “DNA damage response” (DDR) begins. It consists of all those processes, mainly enzymatic changes, which happen inside the cell and attempt to locate and repair (or at least reduce) those variations that have taken place in genetic material3.

There are a large group of proteins related to the DDR which can be classified like:

Sensor proteins: ATM, DNA-PKcs, ATR, ATRIP, Ku-70…

Transducer Proteins: p53, chks, H2AX…

Effector proteins: p21, CDC25, PARPA1, MSH1 and 2…

If the amount of proteins goes down, cellular susceptibility to radiation rises exponentially.
Sensor proteins are responsible for detecting the changes that are taking place in the cellular DNA. The proteins involved in repairing DNA will be one or another depending on the type of generated damage (Single Strand Damage Repair or double strand breaks), and the phase of the cell cycle.

In addition to activate the repair mechanisms, this cascade of reactions can arrest the cell cycle and even cause apoptosis or senescence. In this way, if the DDR cannot repair the damage generated, at least it will be not transmitted to subsequent generations of cells4.

To sum it up, we can conclude that the DDR plays a vital role in protecting living organisms from ionizing radiation. For that, any alteration in it is related to an increased in the likelihood of suffering some illnesses because of exposure to ionizing energy.

References:

  1. Lorimore SA1, Wright EG. Radiation-induced genomic instability and bystander effects: related inflammatory-type responses to radiation-induced stress and injury? A review. Int J Radiat Biol [serial online]. 2003 [cited 2014 May 30];  Jan; 79(1):15-25. Avaliable from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1255632
  2. International Atomic Energy agency: Protección radiológica en medicina nuclear. Parte 1: efectos biológicos de la radiación ionizante [homepage on the Internet]. [cited 2014 May 30]. Avalaible from: http://goo.gl/HSTnZk  
  3. Harper JW1, Elledge SJ. The DNA damage response: ten years after. Mol Cell [serial online]. 2007 [cited 2014 May 30]; Dec 14;28(5):739-45. Avalible from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18082599
  4. B Martínez. Estudio del impacto de la estructura de la cromatina en la respuesta a daño en el ADN. Tesis doctoral. 2010 [cited 2014 May 30]; Avaliable from: http://goo.gl/hCn2Tg

 

Author: Cristian Herrera García
4º Course, Medicine. Granada University

El daño inducido por la radiación es un fenómeno que se conoce desde hace más de un siglo: la primera aparición en la literatura científica data de 1895 en donde se describen quemaduras de piel a consecuencia de una dosis elevada de rayos X, un año después de que Roentgen los describiese por primera vez. A lo largo de los años posteriores se pudo relacionar la exposición a la radiación ionizante con la inducción de cánceres, infertilidad y otras múltiples patologías.

DDR1

Hoy día, gracias al progreso de la ciencia y la labor de miles de investigadores somos capaces de responder a la pregunta ¿qué ocurre en las células cuando son irradiadas? Cuando las células reciben cualquier tipo de radiación ionizante (ya sea rayos X, rayos gamma o radiación corpuscular) se van a producir una serie de alteraciones en el conjunto de las moléculas que la forman; sin embargo la aparición de patologías va a limitarse al daño correspondiente al DNA.

La comunidad científica define dos mecanismos principales por los que el DNA puede verse afectado1:

Acción directa: El DNA se ve dañado por la interacción entre las partículas ionizantes con los átomos de las moléculas de DNA.

Acción indirecta: se debe a la aparición de radicales libres en la célula como consecuencia de la interacción de las partículas ionizantes con determinadas moléculas que se ionizan, siendo las principales el H2O y sus especies reactivas que alteran el microambiente de la célula (estrés oxidativo) y desencadenan en última instancia mutaciones en el DNA (inestabilidad cromosómica).

Según la IAEA, “el cuerpo humano contiene alrededor de 1014 células. Una dosis absorbida de 1 mGy por año (fuentes naturales) produciría alrededor de 1016 ionizaciones, lo que significa 100 por cada célula del cuerpo. Si asumimos que la masa de ADN es el 1% de la célula, el resultado será una ionización en la molécula de ADN en cada célula del cuerpo cada año”2. Sin embargo la aparición de patologías tumorales u otras consecuencias de estas mutaciones es muy reducida en comparación con estas cifras de mutaciones. Esto se debe a la existencia de mecanismos de control y reparación del DNA.

En el momento en el que el ADN registra una agresión, se pone en funcionamiento un proceso conocido como respuesta al daño en el ADN (DDR) consistente en todos aquellos procesos, predominantemente enzimáticos, que se llevan a cabo en la célula y que intentan detectar y reparar o al menos mitigar aquellas alteraciones que han tenido lugar en el material genético3.

Existen un nutrido grupo de proteínas encargadas de la DDR, a saber:

Proteínas sensoras: ATM, DNA-PKcs, ATR…

Proteínas transductoras: p53, chks, H2AX…

Proteínas efectoras: p21, CDC25, PARPA1…

Las proteínas sensoras se encargan de detectar las alteraciones que tienen lugar en el DNA celular. En función del tipo de daño generado (lesiones en bases nitrogenadas, roturas simples o roturas dobles de cadenas) y de la fase del ciclo en el que se encuentre la célula, las proteínas que participan en el proceso de reparación serán diferentes.

Además de activar la reparación, esta cascada de reacciones puede detener el ciclo celular e incluso provocar apoptosis o senescencia. Si la DDR no puede reparar el daño generado, al menos no lo transmite a generaciones posteriores de células4.

En conclusión, podemos decir que la DDR cumple un papel vital en la protección de los seres vivos contra la radiación ionizante y cualquier alteración en la misma se relaciona con un aumento de la probabilidad de sufrir patología derivada de la exposición a energía ionizante.

Referencias:

  1. Lorimore SA1, Wright EG. Radiation-induced genomic instability and bystander effects: related inflammatory-type responses to radiation-induced stress and injury? A review. Int J Radiat Biol [serial online]. 2003 [cited 2014 May 30];  Jan; 79(1):15-25. Avaliable from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1255632
  2. International Atomic Energy agency: Protección radiológica en medicina nuclear. Parte 1: efectos biológicos de la radiación ionizante [homepage on the Internet]. [cited 2014 May 30]. Avalaible from: http://goo.gl/HSTnZk
  3. Harper JW1, Elledge SJ. The DNA damage response: ten years after. Mol Cell [serial online]. 2007 [cited 2014 May 30]; Dec 14;28(5):739-45. Avalible from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18082599
  4. B Martínez. Estudio del impacto de la estructura de la cromatina en la respuesta a daño en el ADN. Tesis doctoral. 2010 [cited 2014 May 30]; Avaliable from: http://goo.gl/hCn2Tg

 

Autor: Cristian Herrera García
4º Curso, Grado de Medicina. Universidad de Granada

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